Medigene AG 28. August 2017

Medigene präsentiert Verbesserungsansätze zur Selektion von Neoantigenen für Krebsimmuntherapien

Automatisiertes in vitro Testverfahren könnte bessere Neoantigene zur Aktivierung von mehr Killer-T-Zellen auffinden – Zwei "Nature" Veröffentlichungen zeigen den Bedarf an besserer Vorhersage und Erprobung wie von Medigene praktiziert

Die Medigene AG (FWB: MDG1, Prime Standard, TecDAX) demonstriert den Einsatz ihrer automatisierten Hochdurchsatz-Screening-Plattform kombiniert mit ihren in silico Bioinformatikanwendungen zur Identifizierung von geeigneten und sicheren Neoantigenen für patienten-individualisierte Immuntherapien in einer Präsentation auf dem kommenden Immuno-Oncology-Summit vom 28. August - 1. September in Boston, USA.


Prof. Dolores Schendel, Medigenes Vorstandsvorsitzende und Wissenschaftsvorstand, wird erläutern wie sich durch Medigenes Investitionen in den letzten Jahren in neue Technologien zur Entdeckung und Entwicklung von TCR-modifizierten T-Zellen und dendritischen Zellvakzin-Wirkstoffen neue Möglichkeiten eröffnet haben, auch Therapien zu entwickeln, die Neoantigene zum Ziel haben. Sie wird Medigenes Ergebnisse zur Selektion von besseren und sichereren Neoantigenen für Immuntherapien während ihrer Präsentation am 1. September um 11.30 Uhr zum Thema "High-Throughput Functional Screening of Neoantigens for Vaccines and TCR-Based Adoptive T Cell Therapies" zusammenfassen.


Neoantigene sind neu entstandene Tumorantigene, die infolge von Mutationen in einem sich entwickelnden Tumor auftreten. Einige dieser Mutationen können hervorragende Ziele für Antitumor-Immunantworten sein, da sie einzigartig für die Tumorzellen sind und nicht in gesunden Geweben vorkommen. Medigene hat in den letzten zwei Jahren erheblich in eine automatisierte Hochdurchsatz-Screening-Plattform zur Antigenidentifizierung und T-Zellrezeptor (TCR)-Entdeckung für eigene klinische Immuntherapieprogramme investiert. Die ausgereiften Hochdurchsatz-Screening Technologien werden jetzt auch bei der Beurteilung von Neoantigenen eingesetzt, die durch Computer-Algorithmen prognostiziert wurden, und können damit auf ihre funktionalen Fähigkeiten zur Aktivierung von lebenden T-Zellen in vitro untersucht werden. Darüber hinaus nutzt Medigene seine wachsende Sammlung von in silico Bioinformatikanwendungen, um potentiell gefährliche Kreuzreaktivitäten von Neoantigen-spezifischen Immunantworten durch teilweise übereinstimmende Epitope auf gesundem Gewebe auszuschließen. Dies bietet ein zusätzliches Maß an Sicherheit bei der Auswahl geeigneter Neoantigene zur Anwendung bei Vakzinen und TCRs. Dieser Ansatz könnte potenziell bei der Impfstoffentwicklung allein oder als Teil eines zweiteiligen Therapieansatzes in Kombination mit adoptivem Zelltransfer von TCR-modifizierten T-Zellen entwickelt werden.


Die Relevanz dieses Ansatzes von Medigene wird durch zwei aktuelle Veröffentlichungen in "Nature" von Ott et al.(1) und Sahin et al.(2) untermauert, welche die Fähigkeit von Neoantigenen zur Induktion starker Immunantworten mit assoziierter klinischer Wirksamkeit bei Melanom-Patienten in fortgeschrittenem Stadium zeigen. In beiden Studien wurden die verwendeten Neoantigene zur Impfung gegen die Patiententumore von computergestützten Algorithmen ausgewählt, die mutierte Peptide prognostizierten, welche in der Lage sein sollten, CD4- und/oder CD8-vermittelte T-Zellantworten auszulösen. Die Immunüberwachung der tatsächlichen CD4- und CD8-T-Zellreaktionen, die sich in Patienten nach der neoantigen-basierten Impfung entwickelten, ergab, dass 50-60% der vorhergesagten CD4-T-Zellreaktionen gegen die ausgewählten Neoantigen-Impfstoffe nachgewiesen werden konnten, aber nur 16-29% der vorhergesagten CD8-T-Zellreaktionen wurden beobachtet.

Diese Ergebnisse unterstreichen die allgemeine Beobachtung, dass die Selektion von Neoantigen-Peptiden, die an MHC-Klasse-II-Moleküle binden und CD4-T-Zellen aktivieren, erfolgreicher ist, als die Algorithmus-gestützte Vorhersage von kürzeren Peptiden, die von MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden und zur Aktivierung von CD8-T-Zellen führen.


Medigenes Hochdurchsatz-Screening Ansatz ermöglicht eine schnelle in-vitro Analyse der durch die selektierten Neoantigene aktivierten CD8-T-Zellen und kann, zusammen mit der in silico-Bewertung von möglichen Kreuz-Reaktivitäten bei der Selektion von bessern und sicheren Neoantigenen helfen. Diese sollten noch effektiver CD8-Killer-T-Zellantworten durch patienten-individualisierte Neoantigenimpfstoffe und adoptiven-T-Zelltransfer von T-Zellen mit neoantigenspezifischen TCRs hervorrufen.


Medigene konzentriert sich derzeit auf die Entwicklung seiner proprietären T-Zell-basierten Immuntherapien und verfolgt gegenwärtig keine präklinischen Entwicklungsaktivitäten im Neoantigen-Bereich. Jedoch könnten neoantigenspezifische Immuntherapien bei der künftigen Behandlung von Krebs eine wichtige Rolle spielen und Medigene verfügt nun über wertvolle Werkzeuge in diesem Bereich.


Über Medigenes TCR-Technologie: Die TCR-Technologie zielt darauf ab, körpereigene T-Zellen des Patienten mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren auszustatten. Die bezüglich ihres Rezeptors modifizierten T-Zellen sind dadurch in der Lage, Tumorzellen zu erkennen und wirksam zu zerstören. Dieser immuntherapeutische Ansatz versucht, die bestehende Toleranz gegenüber den Krebszellen und die tumor-induzierte Immunsuppression im Patienten zu überwinden, indem T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers (ex vivo) aktiviert und modifiziert werden.


Die TCR-Therapie wird für das Auffinden einer größeren Anzahl von möglichen Tumor-Antigenen im Vergleich zu anderen T-Zell basierenden Immuntherapien, wie dem chimärischen T-Zell Antigen-Rezeptor (CAR T), entwickelt. Medigene bereitet derzeit die klinische Entwicklung von ersten eigenen TCR-Produktkandidaten vor und baut im Rahmen dessen eine Pipeline an rekombinanten T-Zell-Rezeptoren auf. Zudem wurde ein Verfahren zur Kombination dieser Rezeptoren mit patienteneigenen T-Zellen gemäß den regulatorischen GMP-Standards (Gute Herstellungspraxis, engl. Good Manufacturing Practice) etabliert.


Medigenes erste TCR-Immuntherapie "MDG1011" wird in einer klinischen Phase I/II-Studie getestet werden, die Ende 2017 beginnen soll.


Neben der geplanten unternehmenseigenen TCR-Studie ist Medigene an einer prüfarzt-initiierten Studie (IIT) mit TCRs zur Behandlung des multiplen Myeloms (MM) beteiligt. Diese IIT soll von der Charité - Universitätsmedizin Berlin in Kooperation mit dem Max-Delbrück- Centrum (MDC), Berlin, durchgeführt werden.


(1) Nature. 2017 Jul 13;547(7662):217-221. doi: 10.1038/nature22991. Epub 2017 Jul 5.

(2) Nature. 2017 Jul 13;547(7662):222-226. doi: 10.1038/nature23003. Epub 2017 Jul 5.


Die Medigene AG (FWB: MDG1, ISIN DE000A1X3W00, Prime Standard, TecDAX) ist ein börsennotiertes Biotechnologie-Unternehmen mit Hauptsitz in Martinsried bei München. Das Unternehmen entwickelt hochinnovative Immuntherapien zur Behandlung von verschiedenen Krebsarten und -stadien. Dabei konzentriert sich Medigene auf personalisierte, T-Zell-gerichtete Therapieansätze. Entsprechende Projekte befinden sich in der präklinischen und klinischen Entwicklung.


Weitere Informationen unter http//:www.medigene.de

Immuntherapien bieten einen vielversprechenden, revolutionären Ansatz in der Krebstherapie. T-Zellen, die wichtigsten Akteure im Immunsy... [mehr]