biotechnologie.de 16. Dezember 2016

Frischer Wind in der Antibiotika-Forschung

Die Entwicklung neuer antibakterieller Substanzen ist wirtschaftlich gesehen nur bedingt attraktiv. Dennoch engagieren sich inzwischen viele Biotech-Firmen – darunter auch einige aus Deutschland. Auf welche Herausforderungen diese Unternehmen im Markt treffen, darüber wollen Antibiotika-Experten aus ganz Europa Ende Februar in der britischen Botschaft in Berlin diskutieren. Auf der Berlin Conference „Novel Antimicrobials“ stehen nicht politische Forderungen, sondern Geschäftsmodelle und vielversprechende Technologien im Vordergrund. Die Konferenz wird von der BIOCOM AG in Kooperation mit dem Department of International Trade der britischen Regierung organisiert. Ein weiterer Partner der Konferenz ist die BEAM Alliance, ein Zusammenschluss kleinerer Antibiotika-Entwickler aus Europa.


Es ist ein Dilemma: Immer mehr Erreger sind gegen gängige Antibiotika resistent. Die Zahl der Krankenhauskeime wächst rasant; der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene zufolge sterben allein in Deutschland jedes Jahr rund 40.000 Menschen daran. Trotzdem hat die Neuzulassung von Antibiotika drastisch abgenommen. Denn das industrielle Interesse an der Entwicklung neuer antibiotisch wirksamer Stoffe ist schwankend, die Pipelines global gesehen eher dürftig. Das hat auch der AMR (antimicrobial resistance)-Report des britischen Gesundheitspolitikers Jim O‘Neill belegt, der im Mai dieses Jahres erschienen ist. Demnach sei ein Umdenken bei der Entwicklung neuer Kandidaten dringend notwendig – sowohl im privaten Biotech- und Pharmasektor, als auch im akademischen Umfeld. Inzwischen gibt es zwar auch Kritik an dem Report. So hat ein Team um die Infektionsforscherin Marlieke de Kraker am Universitätsklinikum Genf im Fachblatt "Plos Medicine" gerade erst eine Analyse vorgelegt, die dem AMR Report einige Ungenauigkeiten vorwirft – vor allem was die Zahl von betroffenen Patienten, die an multiresistenten Keimen sterben könnten. Einer der Mit-Autoren ist Hajo Grundmann von der Universität Groningen. Er gehört zu den Sprechern, die bei der Berlin Conference im Februar über aktuelle Entwicklungen in der Antibiotika-Forschung diskutieren werden.

Unbestritten ist: Neue Therapien werden gebraucht

Denn es ist unbestritten: Neue Wirkstoffe zur Behandlung werden gebraucht.  Und ein Blick nach Europa zeigt: hier gibt es inzwischen eine ganze Reihe von Firmen, die sich dem Thema widmen. Mehr als 40 kleine und mittlere Unternehmen haben sich unter anderem in der BEAM-Alliancezusammengeschlossen. Zu den Mitgliedern zählt auch die deutsch-französischen Allecra. Sie konnte erst im Sommer diesen Jahres eine hohe Finanzierungsrunde in Höhe von 22 Millionen Euro abschließen (alle Infos dazu: hier klicken). Der Chief Medical Officer von Allecra, Marcin Mankowski, ist einer der Sprecher auf der Berlin Conference, ebenso wie die beteiligten Investoren von Forbion Capital Partners.

US-Interesse an Forschungskompetenz in Deutschland

Wie vielversprechend Forschungsaktivitäten in Deutschland auch für ausländische Firmen sind, zeigt zudem das Beispiel der AMP Therapeutics GmbH in Leipzig. „Die Assets waren zu attraktiv, um liegen- gelassen zu werden“, so umschreibt Jeff Wager seine neueste Errungenschaft. Eigentlich war der Geschäftsführer der US-amerikanischen Enbiotix Inc. nicht auf Einkaufstour. Doch die Gelegenheit zum Erwerb aller präklinischen Assets der AMP Therapeutics GmbH (AMPT) aus Leipzig ließ der Deutsch-Amerikaner nicht verstreichen. „Die antimikrobiellen Peptide von AMPT passen nicht nur gut zu unserer antibiotisch wirksamen Bakteriophagen-Technologie, sondern sie sind auch als eigenständiges Programm vielversprechend im Kampf gegen multiresistente Erreger“, erläutert Wager die Hintergründe des im November verkündeten Deals. Wie viel Geld geflossen ist, wurde nicht veröffentlicht. Doch es habe sich sowohl für die Gründer als auch die VC-Investoren der AMPT gelohnt, bestätigt AMPT-Geschäftsführer Jörg Gabert. Im Jahr 2011 waren der Boehringer Ingelheim Venture Fonds sowie der Novartis Venture Fonds als Finanziers eingestiegen.

Wirkstoffe aus Honigbienen

Vom antibiotischen Potential seines Portfolios ist Gabert ebenso überzeugt wie Peptidexperte Ralf Hoffmann von der Universität Leipzig, dessen langjährige Forschungsarbeiten die Basis für die Ausgründung der AMPT im Jahr 2009 geliefert haben. Über Jahre hinweg hat sich Hoffmanns Gruppe der Herausforderung angenommen, Peptide aus Honigbienen und Milchkrautwanzen, sogenannte Apidaecine und Oncocine, chemisch so zu optimieren, dass sie eine wirksame Waffe im Kampf gegen Krankenhausinfektionen darstellen.  Insbesondere bei solchen, die durch gram-negative Bakterien wie Escherichia coli oder Pseudomonas aeruginosa ausgelöst werden. „Die antibiotische Wirkung von Peptiden ist schon lange bekannt, doch bisher gab es schon in den frühen vorklinischen Phasen immer Probleme mit Nebenwirkungen sowie der Stabilität und Bioverfügbarkeit der Moleküle, was einer effizienten therapeutischen Nutzung im Weg steht“, sagt Hoffmann. Daran sei in seinem Labor sowie in der AMPT seit 2009 gezielt gearbeitet worden. Offenbar mit Erfolg, denn die präklinischen Daten der neuen Antibiotika-Wirkstoffklasse haben in den USA überzeugt. „Mit Enbiotix waren wir schon eine Weile im Gespräch, die Szene kennt sich“, sagt AMPT-Geschäftsführer Gabert. „Jetzt konnten wir unseren Investoren einen passenden Exit bieten.“ Nach Aussage von Wager soll die Tochterfirma Enbiotix GmbH im Januar operativ werden und sich als Standbein in Europa etablieren: „Wir werden neues Personal einstellen und wollen uns sowohl national als auch auf europäischer Ebene in die Biotech-Netzwerke einbringen.“

Bioversys: Aktivierung der bakteriellen Resistenz verhindern

Hunderte Kilometer südlich von Leipzig, bei der Bioversys AG in der Schweiz, ist Geschäftsführer Marc Gitzinger derzeit dabei, die nötigen finanziellen Mittel einzusammeln, um den Start der ersten klinischen Phase des Leadkandidaten vorzubereiten. Bioversys will dabei nicht die bakterielle Resistenz als solche adressieren, sondern es soll deren Aktivierung unterbrochen werden. „So können wir bereits erprobte Antibiotika recyceln“, umreißt Gitzinger das strategische Ziel. 2008 hatte er gemeinsam mit Kollegen aus der Hochschule – aufbauend auf der eigenen Doktorarbeit – die Firma als Ausgründung aus der ETH Zürich ins Leben gerufen. Im Fokus stand damals eine Technologieplattform, die es erlaubt, sogenannte Transcriptional Repressor Inhibiting Compounds (TRIC) zu identifizieren. „Bei den TRICs handelt es sich um molekulare Schalter, die entscheiden, ob ein angegriffener Krankheitserreger mobil macht gegen ein Antibiotikum oder nicht. Diese Schalter wollen wir kontrollieren“, erläutert Gitzinger. Inzwischen konnten aus mehr als 70.000 Molekülen die interessantesten Kandidaten herausgefiltert, chemisch synthetisiert und optimiert werden.


GlaxoSmithKline als strategischer Partner

In Kooperation mit der spanischen Forschungseinheit des britischen Pharmakonzerns GlaxoSmithKline in Tres Cantos soll nun Ethionamid – ein Zweitlinienantibiotikum zur Behandlung von multiresistenter Tuberkulose – verbessert und wieder einsatztauglich werden. „Durch unsere Technologie können wir bei Ethionamid nicht nur bestehende Resistenzen aufheben, sondern auch die Dosis und damit die Nebenwirkungen minimieren, gleichzeitig aber die Aktivität potenzieren“, so Gitzinger. Im Tiermodell konnte bereits mit deutlich niedrigeren Konzentrationen von Ethionamid eine verbesserte Wirksamkeit gezeigt werden, wodurch auch beim Menschen eine signifikante Verbesserung der Wirkung und vielleicht sogar eine Reduktion der Therapiedauer von Tuberkulosepatienten in greifbare Nähe rückt. „Jetzt geht es darum, die besten Moleküle für die klinische Studie auszuwählen.“ Gitzinger rechnet damit, dass diese Phase in 12 bis 18 Monaten abgeschlossen sein wird.

Aicuris: Erste klinische Phase eines neuen Antibiotikums steht kurz bevor

Schon einen deutlichen Schritt weiter sind die Antiinfektiva-Spezialisten bei Aicuris in Wuppertal. Auf der BIO-Europe in Köln Anfang November wurde im Rahmen der zehnjährigen Geburtstagsfeier der Firma der Start der ersten klinischen Phase für das neue Antibiotikum AIC 499 angekündigt. „Aufbauend auf einer aus Kanada einlizenzierten, breit gram-negativ wirksam einsetzbaren Molekülklasse haben wir vor sechs Jahren begonnen, diese chemisch so zu verändern, dass sie stabil gegen ein wichtiges resistenz-vermittelndes Enzym bei gram-negativen Bakterien ist“, so Helga Rübsamen-Schaeff. In Tierversuchen habe sich gezeigt, dass der Wirkstoff in Kombination mit Beta-Lactamase-Inhibitoren breit gegen resistente gram-negative Bakterien wirksam sei. Über das „COMBACTE“-Konsortium der Innovative Medicine Initiative (IMI), einer Public-Private-Partnership der Europäischen Kommission und der europäischen Pharmaindustrie, fließen nun 20 Mio. Euro in die klinische Entwicklung des Aicuris-Kandidaten. Weitere 20 Mio. Euro stellt die Firma selbst bereit. Damit müssen die Deutschen anders als die Konkurrenz für dieses Programm zunächst keinen finanzkräftigen Partner suchen. „Bis zur Phase II-Studie können wir den Kandidaten so finanzieren“, sagt Rübsamen-Schaeff. Wenn alles gut läuft, sei  gegebenenfalls denkbar, auch für eine Phase III IMI-Gelder zu beantragen. „Das wäre natürlich unternehmerisch die Lösung mit der größten Wertschöpfung für uns“, so die Firmengründerin, die vor zehn Jahren den Sprung aus der Pharma- in die Biotech-Industrie gewagt hat – zu einer Zeit, als sich die Pharmafirmen reihenweise aus der Antiinfektiva-Forschung zurückzogen. „Ich wollte nicht, dass unsere jahrelange Arbeit und Erfahrung in der Antibiotika- und Virusforschung verloren geht. Und ich habe nie an unserer wissenschaftlichen Basis gezweifelt“, erinnert sich Rübsamen-Schaeff.

Heute gehört Aicuris zu den wenigen Biotech-Firmen in Europa, die ihre Antibiotika-Programme bereits entscheidend Richtung Klinik vorantreiben konnten. In Wuppertal könnte die Bilanz der Firma aktuell nicht besser sein: Vor allem das fortgeschrittenste Programm im viralen Bereich könnte der Firma langfristig das nötige Kapital einbringen, um die eigene Antibiotika-Pipeline aktiv voranzutreiben. So winken demnächst Meilensteinzahlungen durch den US-Pharmapartner Merck & Co. von bis zu 330 Mio. Euro für den Leadkandidaten Letermovir und mittelfristig Einnahmen von mehreren 100 Mio. Euro jährlich. Denn aufgrund der erfolgreichen Phase III, die im Herbst publiziert wurde, soll 2017 über eine Zulassung von Letermovir für die Therapie von Knochenmark-Transplantationspatienten, die mit dem Cytomegalovirus (CMV) infiziert sind, entschieden werden.

Konferenz in Berlin: Welche Geschäftsmodelle sind vielversprechend?

Derweil wird hinter den Kulissen für attraktivere wirtschaftliche Rahmenbedingungen geworben. Denn als Geschäftsmodell sind Antibiotika für Biotech-Firmen eine Herausforderung. Welche Strategien hier europaweit existieren, wird bei der Berlin Conference  „Novel Antimicrobials“ in der britischen Botschaft in Berlin eines der wichtigsten Themen sein. Die Firmengründer Rübsamen-Schaeff und Gitzinger sind sich über einen wichtigen Schritt aber bereits einig: Das Gesundheitssystem sollte preislich anerkennen, dass Antibiotika die Betroffenen heilen.

Sechs Firmen aus Europa im Startup-Pitch

Wie Experten aus Großbritannien die Situation einschätzen, dürfte ebenfalls interessant sein. Zu den Sprechern auf der Konferenz zählt unter anderem David Findlay, der für den Pharmakonzern GlaxoSmithKline das europäische Konsortium Drive-AB leitet. Eingeladen ist zudem Peter Jackson, der das neu AMR Centre in der Nähe von Manchester gegründet hat, um den Technologietransfer und den Aufbau von Start-ups in diesem Feld zu beschleunigen. Insgesamt sechs vielversprechende Startups aus Europa werden sich zudem in einem Pitch präsentieren, darunter  QureTech Bio aus Schweden und Immunethep aus Portugal. In der Jury sind etliche Investoren vertreten, darunter Forbion Capital Partners, Biomedpartners sowie Edmond de Rothschild.


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